Амиодарон (amiodaron)
Амиодарон был синтезирован в Бельгии в 1960-х гг. как вазодилататор, предназначенный для лечения стенокардии. В начале 70-х гг. были обнаружены его антиаритмические свойства, и препарат сразу стал широко использоваться во многих европейских странах в качестве антиаритмического средства. Клинические испытания амиодарона были начаты в США в конце 70-х гг. В середине 80-х гг. Комитет по контролю пищевых продуктов и лекарственных препаратов (FDA) одобрил его применение в таблетированной форме, а в 1995 г. – форму для внутривенного использования.
Амиодарон (amiodaron) относится к III классу антиаритмиков, хотя имеет свойства антиаритмических препаратов всех четырех классов. Основной электрофизиологический эффект амиодарона заключается в удлинении потенциала действия и, следовательно, рефрактерного периода в связи с блокадой калиевых каналов. Амиодарон проявляет свойства III класса во всех сердечных тканях. После начала лечения амиодароном увеличение рефрактерности происходит не сразу. Она возрастает постепенно в течение нагрузочного периода. Соответственно эффект амиодарона может достигать максимума только через несколько недель. При внутривенном введении препарата рефрактерность изменяется незначительно.
Кроме калийблокирующего действия, препарат вызывает умеренно выраженную блокаду натриевых каналов (эффект I класса), неконкурентную ?-адренергическую блокаду (эффект II класса) и в некоторой степени – блокаду кальциевых каналов (эффект IV класса).
Клиническую фармакологию амиодарона довольно верно можно охарактеризовать как причудливую, сложную и не вполне понятную. После всасывания амиодарону присуща сложная форма распределения, которую можно разделить на три части:
1 - внутрисосудистое пространство, заполняющееся при агрессивном нагрузочном режиме в течение 24 часов; 2 - периферическая часть – большинство органов и тканей - заполняется в течение 5-7 дней при обычном режиме нагрузки амиодароном; 3 - глубокая часть – жировая ткань и органы с высоким содержанием жира. Вследствие обширности этой части препарат имеет огромный объем распределения, во много раз превышающий объем тела – до 500 литров. После окончания приема амиодарона жиросодержащие ткани продолжают выделять его в сыворотку крови в течение нескольких недель или даже месяцев.
Амиодарон метаболизируется в печени до дезэтиламиодарона (ДЭА), обладающего идентичными элетрофизиологическими свойствами. Только незначительное количество амиодарона и ДЭА выводятся из организма с мочой или калом; но в основном амиодарон накапливается, а не экскретируется. В действительности же основным способом его удаления из организма может быть постепенное и естественное отторжение эпителиальных клеток, содержащих амиодарон. В этой связи период полувыведения амиодарона составляет от 2 недель до 3 месяцев.
Дозирование
При пероральном режиме дозирования используется нагрузочный режим приема амиодарона. Инструкция рекомендует начинать прием с 1200-1600 мг/день раздельными дозами в течение 5-14 дней. Затем суточную дозу амиодарона снижают до 400-600 мг. После нескольких недель такой терапии больного переводят на поддерживающую дозу – 200-400 мг/день.
Внутривенную форму амиодарона обычно используют для лечения жизнеугрожающих аритмий. При внутривенной нагрузке в первые 24 часа вводится 1 г препарата по схеме: инфузия 150 мг в течение 10 минут (15 мг/мин), затем 360 мг в течение последующих 6 часов (1 мг/мин), после чего 540 мг за оставшиеся 18 часов (0,5 мг/мин). Если через 24 часа необходимость во внутривенной терапии сохраняется, инфузию можно продолжить со скоростью 0,5 мг/мин (720 мг / 24 ч).
Несмотря на то, что амиодарон – препарат широкого спектра действия, который может быть использован практически при любом типе тахиаритмии, в США его применение одобрено FDA исключительно при желудочковых аритмиях, что объясняется опасностью появления побочных эффектов на фоне терапии амиодароном.
Побочные эффекты
К сожалению, на фоне приема амиодарона могут развиться разнообразные побочные эффекты - от слабовыраженных до угрожающих жизни пациента. В связи с кумуляцией даже низкие дозы препарата способны вызвать значительные побочные явления, а риск присоединения новых возрастает по мере увеличения длительности приема амиодарона. В течение первого года побочные эффекты развиваются в среднем у 15% пациентов, а при постоянном приеме – более чем у 50%, при этом в 20% случаев отмена препарата становится неизбежной.
Со стороны желудочно-кишечного тракта наблюдаются разного рода диспепсические явления: тошнота, рвота или анорексия (наблюдаются в 25% случаев). Со стороны печени может отмечаться повышение печеночных трансаминаз, в ряде случаев заканчивающееся индуцированным печеночным гепатитом.
Со стороны легких на фоне приема амиодарона наблюдаются такие осложнения, как острый пневмонит, хронический интерстициальный фиброз, зачастую сопровождающиеся прогрессирующей дыхательной недостаточностью.
Очень типичны побочные эффекты со стороны щитовидной железы. Это связано с тем. что амиодарон снижает периферическую конверсию Т4 в Т3, приводя к некоторому увеличению уровня Т4 и снижению уровня Т3 даже у эутиреоидных пациентов. Примерно в 10% случаев развивается истинный гипотиреоз. Гипертиреоз наблюдается реже, но представляет большую клиническую проблему вследствие трудности диагностики и лечения - его гораздо сложнее контролировать. Гипертиреоз, индуцированный амиодароном, иногда проявляется усугублением желудочковой тахиаритмии, по поводу которой он был назначен. Кроме того, избыток йода, поступающего с амиодароном в организм пациента, препятствует возможности использования радиактивного йода для подавления гиперфункции щитовидной железы. Чаще всего также невозможным становится применение антитиреоидных препаратов. В этом случае тиреоидэктомия является единственным средством контроля гипертиреоза, индуцированного амиодароном.
Относительно часто отмечается неблагоприятное влияние препарата на кожные покровы. Выраженная фоточувствительность наблюдается у 20% пациентов, в этом случае на открытых для инсоляции участках кожи, возникает косметический дефект – кожа принимает серовато-синеватый оттенок.
Побочные явления со стороны нервной системы (тремор, атаксия, нарушения сна, периферическая нейропатия и проксимальная миопатия) встречаются не так часто, как вышеупомянутые, но доставляют немало страданий пациентам.
Глазные симптомы (чаще ухудшение зрения в ночное время или появление в поле зрения радужных кругов при взгляде на источник света) возникают вследствие микроскопических отложений препарата в роговице, выявляющихся практически у всех пациентов при специальном обследовании.
Значимые лекарственные взаимодействия
При комбинации амиодарона с варфарином, что весьма актуально у больных с фибрилляцией предсердий, возникает потенцирование эффекта последнего. Также увеличивается уровни дигоксина, хинидина, прокаинамида, фенитоина и флекаинида при одновременном применении с амиодароном. Если амиодарон используется в комбинации с антиаритмиком 1С класса, дозировку последнего необходимо уменьшить. Помимо этого препарат может усиливать отрицательное инотропное действие ?-адреноблокаторов и блокаторов кальциевых каналов, что приводит к выраженной брадиаритмии.